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BIS. Boletim do Instituto de Saúde (Impresso)

Print version ISSN 1518-1812

BIS, Bol. Inst. Saúde (Impr.) vol.14 no.2 São Paulo May 2013

 

Heparinas de baixo peso molecular para profilaxia e tratamento de trombose venosa profunda na gravidez

 

Low molecular weight heparins for prophylaxis and treatment of deep venous thrombosis in pregnancy

 

Tereza Setsuko TomaI; Marilia Cristina do Prado LouvisonII; Ana Aparecida Sanches BersusaIII;José Ruben de Alcântara BonfimIV; Marli de Fátima PradoV

I Tereza Setsuko Toma (ttoma@isaude.sp.gov.br) é Médica, pesquisadora e Diretor Técnico de Saúde I do Núcleo de Análise e Projetos de Avaliação de Tecnologias de Saúde do Instituto de Saúde (NAPATS/IS/SES-SP).
II Marilia Cristina Prado Louvison (mariliacpl@isaude.sp.gov.br) é Médica e Pesquisadora do NAPAT/IS/SES – SP.
III Ana Aparecida Sanches Bersusa (anab@isaude.sp.gov.br) é Enfermeira e Pesquisadora Científica V do NAPAT/IS/SES – SP/IS/SES-SP
IVJosé Ruben de Alcântara Bonfim (jrabonfim@isaude.sp.gov.br) é médico Sanitarista e pesquisador do NAPAT/IS/SES – SP/IS/SES-SP
V Marli de Fátima Prado (mliprado@isaude.sp.gov.br) é Bióloga e pesquisadora do Núcleo de Serviços e Sistemas de Saúde do Instituto de Saúde (NSSS/IS/SES-SP).

 


RESUMO

Introdução: A trombose venosa profunda (TVP) caracteriza-se por formação aguda de trombos no sistema venoso profundo. A grávida apresenta um risco seis vezes maior de ocorrência de TVP. Heparinas não fracionada (HNF) e de baixo peso molecular (HBPM) têm sido prescritas para tromboprofilaxia durante a gravidez. Objeto: Este estudo foi realizado para atender demanda da Coordenadoria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, em razão da HBPM enoxaparina sódica ser motivo de ações judiciais e administrativas. Método: Realizou-se análise de provas acerca da eficácia e segurança da enoxaparina em comparação a outras heparinas ou placebo nas principais bases de dados científicos. Seis revisões sistemáticas foram selecionadas para análise. Resultados: Não há provas de alta qualidade para afirmar que enoxaparina sódica seja diferente de outras HBPM em eficácia e segurança na profilaxia e tratamento da TVP na gravidez. No entanto há indícios de que elas causam menos episódios de sangramento do que as HNF. Conclusão: Recomenda-se que as solicitações de HBPM por demandas judiciais ou administrativas para a SES-SP sejam atendidas com o fornecimento de dalteparina sódica (incluída na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais), considerando-se ajustes posológicos a ser definidos pelo prescritor.

Palavras-chave: Enoxaparina Sódica, Heparinas, Trombose Venosa Profunda


ABSTRACT

Introduction: Deep venous thrombosis (DVT), highly prevalent disorder, is characterized by acute thrombus formation in veins of the deep system. A pregnant presents a six fold increased risk of thromboembolism due to DVT. Unfractionated heparins (UFH) and fractionated heparin (LMWH) have been prescribed for thromboprophylaxis during pregnancy. Objective: This study was undertaken to meet the demand of the Coordinator for Science, Technology and Strategic Supplies of the Health Secretariat of São Paulo State since LMWH enoxaparin has been the subject of lawsuits and administrative process. Methods: We performed an analysis of evidence on the efficacy and safety of enoxaparin compared with other heparins or placebo. A search was conducted of 28/11/2012 to 03/12/2012 in the following databases of scientific literature: Centre for Reviews and Dissemination, The Cochrane Library by BVS, PUBMED, EMBASE, LILACS, SciELO Regional and International Prescrire. Six systematic reviews were selected for analysis. Results: No evidence of high quality state that enoxaparin sodium is different from other LMWH for efficacy and safety in the prophylaxis and treatment of deep venous thrombosis in pregnancy. There is evidence that they cause fewer episodes of bleeding than unfractionated heparins. Conclusion: It is recommended that requests for LMWH lawsuits or administrative process for SES-SP are met by providing dalteparin sodium (included in the List of Essencial Medicines), considering dose adjustments to be defined by the prescriber.

Keywords: Enoxaparin, Heparin, Deep Venous Thrombosis


 

Introdução

A  trombose venosa profunda (TVP) caracteriza-se por formação aguda de trombos no sistema venoso profundo e acomete mais comumente os membros inferiores. A doença que é de alta prevalência ocorre especialmente como complicação de outro processo como neoplasias, infecções, pós-operatório de grandes cirurgias, traumas e imobilizações prolongadas de membros inferiores. A TVP também pode ocorrer em associação a outras doenças, como as trombofilias hereditárias.18 Uma vez instalada a TVP podem surgir três principais complicações: tromboembolia pulmonar (TEP), síndrome pós-trombótica e gangrena venosa. Em geral, o trombo se fixa na parede do vaso, cresce e flutua na corrente sanguínea, o que pode explicar seu fácil desprendimento caracterizado como tromboembolismo venoso (TEV).

Estima-se a incidência anual de TEV de um a dois episódios por 1.000 habitantes na população em geral. O Consenso Europeu para prevenção da doença tromboembólica estima incidência anual de 160 casos de TVP e de 60 casos de embolia pulmonar (EP) fatal para cada 100.000 habitantes nos países ocidentais.25

A grávida apresenta um risco seis vezes maior de ocorrência de TEV, e a TVP incide em 1 a 2 casos por 1.000 gravidezes. O risco maior de TVP é no primeiro trimestre da gravidez e no puerpério até 6 semanas do parto.18,26 Este risco aumentado se deve principalmente à estase venosa provocada pelo crescimento uterino e também como consequência de alterações hormonais próprias deste período. Depois do parto ocorre também diminuição da atividade fibrinolítica pela liberação de tromboplastina tecidual durante a separação da placenta. Essas alterações fisiológicas diminuem o risco de hemorragia na gravidez e preparam para o parto, porém esse processo pode se tornar morbígeno para algumas grávidas.15,18,26 Antecedentes de TVP, TEV e flebite superficial em gravidezes anteriores são fatores significantes para instalação de novos episódios. Na fase puerperal o risco pode ser o parto cesáreo, e no parto normal o trauma das veias pélvicas.26

A tendência ao desenvolvimento de trombose durante a gravidez, denominada trombofilia, se dá tanto de forma hereditária como adquirida. A trombofilia adquirida é representada pela síndrome antifosfolípide (SAF) em que um ou mais anticorpos antifosfolípides (anticorpo anticardiolipina, anticoagulante lúpico, antibeta 2 - glicoproteína I) existem no sangue. A trombofilia hereditária decorre de mutações em fatores envolvidos na coagulação sanguínea, sendo os principais a deficiência das proteínas C, S e antitrombina, fator V de Leiden, mutação G20210A no gene da protrombina (fator II da coagulação) e mutação C677T no gene da enzima metileno tetrahidrofolato redutase.20

As complicações venosas são importantes causas de morbimortalidade na gravidez no Brasil e também em São Paulo. Segundo dados do Sistema de Informações de Nascidos Vivos e o de Mortalidade (SINASC e SIM), a razão de mortalidade materna por complicações venosas no país no período de 2008 a 2010 foi de 2,5 óbitos maternos para cada 100 mil nascidos vivos. De um total de 856 óbitos maternos registrados no período, em São Paulo, 29 foram relacionados a complicações venosas na gravidez.

A profilaxia não farmacológica recomendada durante a gravidez e no puerpério compreende uso de meias de compressão, hidratação adequada, evitar viagens terrestres e aéreas de longas distâncias (mais de 4 horas) e imobilização prolongada de membros inferiores.24 A deambulação durante e após o parto são medidas preventivas indispensáveis na prevenção do TVP puerperal. A profilaxia mecânica, induzida por exercícios ativos e passivos, incluindo flexão e extensão dos tornozelos, joelhos e quadris, pode evitar a estase venosa.1,3

Argumenta-se que tromboprofilaxia por fármacos na gravidez deve ser avaliada antes mesmo da concepção ou pelo menos no início da gravidez. Destaque-se, porém, que apesar de haver uma longa lista de fatores de risco para o desenvolvimento de TEP e TEV, a maioria das mulheres não necessita de anticoagulação durante a gravidez.3

As heparinas dividem-se em não fracionadas (HNF) e fracionadas ou de baixo peso molecular (HBPM). As HBPM são derivadas da HNF por processo de despolimerização química ou enzimática. As heparinas se ligam a antitrombina alterando sua forma e aumentando sua interação com fatores de coagulação e protrombina. A HNF tem uma interação mais ou menos equivalente com fatores Xa e II, e prolonga o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), utilizado como indicador na monitoria da intensidade de anticoagulação. A HBPM, de outro lado, interage relativamente pouco com o fator II não sendo necessário o acompanhamento rigoroso de TTPA.5,11,29

Usa-se HNF na gravidez porque ela não atravessa a placenta e, desta forma, diminui-se o risco de efeitos teratogênicos. No entanto, a preocupação com a osteoporose como efeito adverso da HNF aumentou o interesse clínico pelas HBPM.2

Ambas têm sido prescritas para tromboprofilaxia durante a gravidez. A HNF é de administração subcutânea duas vezes ao dia e seus principais eventos adversos são trombocitopenia e osteoporose a médio e longo prazo. Nos últimos anos há preferência quanto a HBPM pela facilidade de monitoria e administração.11 O custo elevado das preparações de HBPM seria compensado pelo fato de propiciar uso domiciliar com redução dos gastos com internações.2,29

As HBPM registradas no país sãoI : dalteparina sódica, enoxaparina sódica, nadroparina cálcica, reviparina sódica e bemiparina sódica, porém as duas últimas não estão comerciadas. A dalteparina sódica foi incluída na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)21 desde 2008 e também na Relação de Medicamentos Essenciais para a Rede Básica da Prefeitura do Município de São Paulo, podendo ser dispensada em todas as unidades de saúde.23

Estudos que comparam enoxaparina sódica e dalteparina sódica não identificaram diferenças significantes entre elas quanto a efetividade na tromboprofilaxia e nem quanto a segurança.5 Apesar disto, a Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo gastou R$ 872.543,45 de janeiro a outubro de 2012 com a dispensa de enoxaparina sódica para a prevenção de TVP em grávidas, em razão de 120 casos de ações judiciais (R$ 192.893,79) e de 599 casos de processos administrativos (R$ 679.649,66)II.  Neste artigo discute-se se a enoxaparina sódica é eficaz e segura para a profilaxia da TVP em grávidas em comparação a outras heparinas e ou placebo.

 

Método

Esta revisão foi realizada para atender a demanda da Coordenadoria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo (CCTIES/SES-SP),27 utilizando-se como referência as diretrizes metodológicas propostas pelo Ministério da Saúde.22

A pergunta de investigação foi elaborada com base no método PICO: População (P= grávidas), Intervenção (I= enoxaparina sódica), Comparador (C= outras heparinas e ou placebo), Outcome ou resultado (O= casos evitados e ou tratados de TVP; eventos adversos). A busca por comunicados de ATS, revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados, foi realizada de 28/11 a 03/12/2012 nas seguintes bases de dados da literatura científica: Center for Reviews and Dissemination (CRD)III The Cochrane Library via BVSIV, PubMedV, EMBASEVI, LILACSVII, SciELO RegionalVIII e Prescrire InternationalIX.

Esta estratégia de busca identificou 335 documentos. Após exclusão de documentos repetidos, revisões narrativas, séries de casos, estudos observacionais, consensos e conferências, restaram nove documentos para análise. Mais quatro documentos foram excluídos depois de análise das revisões sistemáticas porque se referiam a ensaios clínicos discutidos nestas revisões. Um documento citado numa das revisões foi buscado posteriormente. Portanto, seis documentos foram analisados quanto à qualidade metodológica para responder ao objeto deste estudo, conforme mostra o fluxograma.

 

Além disso, também se fez análise de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas identificadas nas buscas iniciais no PubMed e em uma busca adicional no Google Acadêmico.

 

Resultados e discussão

Ensom e Stephenson9 concluíram que as HBPM são seguras e eficazes quando administradas para tromboprofilaxia durante a gravidez. Seus benefícios nesta situação continuariam inconclusivos até que fossem realizados ensaios clínicos randomizados controlados comparando-as à HNF. De 40 estudos selecionados somente três eram ensaios clínicos controlados. A maioria dos estudos incluídos era de baixa qualidade metodológica.

Greer e Nelson-Piercy12 informaram que as HBPM são seguras e eficazes na prevenção e tratamento de TEV na gravidez. A revisão incluiu 64 estudos com casos descritos até 2003, selecionados a partir de busca realizada nas bases EMBASE, PubMed e The Cochrane Library.

Empson et al8 realizaram revisão sistemática sobre tratamentos utilizados na prevenção de perdas fetais em mulheres com abortos anteriores relacionados à existência de anticorpo antifosfolípide. Análise de 13 estudos indicou que a HNF combinada com ácido acetilsalicílico reduziu significantemente as perdas de gravidez em comparação ao uso isolado deste antiagregante plaquetário. No entanto, as HBPM não apresentaram efeito estatisticamente significante.

Tooher et al28 realizaram revisão sistemática de 13 ensaios clínicos randomizados. Os resultados indicam que não houve provas com relação à prevenção de eventos tromboembólicos sintomáticos durante a profilaxia na gravidez e após cesariana, quando HBPM ou HNF foram comparadas a placebo, assim como quando HBPM foram comparadas a HNF. Com relação a eventos adversos, concluíram que na profilaxia antenatal a HBPM esteve ligada a menos episódios de sangramento do que a HNF. Na profilaxia em mulheres com cesariana, HBPM ou HNF estiveram relacionadas a mais episódios de sangramento. No entanto, chamam a atenção para a identificação pouco expressiva de diferenças por causa de tamanhos pequenos das amostras nos estudos analisados.

Che Yaakob et al6 não encontraram nenhum ensaio clínico randomizado que atendesse aos critérios da revisão, concluindo que não há provas sobre eficácia da HBPM para TVP na gravidez.

Bates et al4 realizaram uma revisão sistemática para responder a diversas perguntas cuja finalidade foi o aperfeiçoamento de diretrizes terapêuticas em uso. Concluíram não haver provas sobre eficácia da HBPM contra placebo para prevenção de TEV em mulheres submetidas a cesariana e em grávidas com TEV prévia. As recomendações indicaram a força das provas segundo o sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development and EvaluationX (GRADE).13,14 A partir de extrapolação de resultados de estudos realizados em população de não grávidas, os autores apontaram que há provas de qualidade moderada quanto a melhor resposta da HBPM contra placebo em mulheres que fizeram cesariana no que se refere à redução de TEV sintomática, TVP, embolia pulmonar e episódios de sangramentos importantes. As provas são de baixa qualidade quanto a indicar melhor resposta da HBPM contra placebo na TEV sintomática recorrente, TVP e embolia pulmonar, quando usadas em doses profiláticas em grávidas com TEV prévia ou com trombofilia.4

Em síntese, os resultados das revisões sistemáticas analisadas indicam que não há provas de alta qualidade para afirmar que a eficácia de HBPM é diferente de HNF ou placebo na prevenção de TEV sintomática, TVP e embolia pulmonar, quando utilizados na gravidez e ou após cesariana. Com relação a eventos adversos a HBPM esteve relacionada a menos episódios de sangramento do que a HNF na profilaxia antenatal, porém tanto HBPM quanto HNF estiveram relacionadas a mais episódios de sangramento na profilaxia em mulheres que realizaram cesariana.

O plenário da CONITEC (2012) apreciou proposta de incorporação da heparina de baixo peso molecular em gestantes e puérperas com trombofilia e, por unanimidade, decidiu-se pela não incorporação do fármaco no SUS.19

Apesar dessa escassez de provas a HBPM tem sido comumente recomendada para a profilaxia e tratamento do tromboembolismo venoso durante a gravidez em diferentes países por meio de consensos, protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas.4,7,10,16,17,20 No Manual Técnico sobre Gestação de Alto Risco, do Ministério da Saúde, há recomendação preferente para o uso de HBPM (sem contudo assinalar preferência entre elas), tanto na anticoagulação profilática em grávidas com síndrome antifosfolípide ou trombofilia hereditária quanto no tratamento da TVP.20

 

Conclusão e recomendações

A maioria das provas que servem de base para as recomendações dos protocolos clínicos é oriunda de estudos realizados em populações de não grávidas. Há tendência para o uso de HBPM em lugar de HNF, por causa de sua semelhança quanto a eficácia e as vantagens de operação das HBPM e possível redução nos episódios de sangramento.

Considerando a existência de recomendações do Ministério da Saúde de uso preferente de HBPM em grávidas, referenda-se que sejam utilizadas na prática clínica até que surjam outras provas e recomendações.  Uma vez que as HBPM são semelhantes quanto a eficácia e eventos adversos, recomenda-se a preferência por dalteparina por estar incluída na RENAME e disponível em todas as unidades de saúde do município de São Paulo.

Com relação às demandas judiciais ou administrativas para a SES-SP de enoxaparina sódica para profilaxia de TVP em grávidas, recomenda-se que as solicitações de HBPM sejam atendidas com o fornecimento de dalteparina sódica considerando-se ajustes posológicos a ser definidos pelo prescritor.

 

Agradecimentos

Os autores agradecem à Priscilla de Castro Magalhães, da Sobravime, pela busca das bulas dos produtos comercializados no país; à Carmen Campos Arias Paulenas, diretora da Biblioteca do IS e às bibliotecárias da Biblioteca da Faculdade de Medicina da USP por providenciar o texto na íntegra de algumas referências selecionadas.

 

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29. Wannmacher L. Heparinas de baixo peso molecular: evidências que fundamentam indicações. Uso racional de medicamentos: temas selecionados [periódico na internet] 2007 [acesso em 3 dez 2012];4(2):1-6.  Disponível em: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/v4n2_heparinas.pdf        [ Links ]

 

I Lista DCB 2007 consolidada. [acesso em 28/12/2012]. Disponível em http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/dcb/lista_dcb_2007.pdf

II Informação obtida da Lista de fármacos para solicitação de elaboração de parecer técnico científico, da CCTIES/SES-SP.21/11/2012

III Termos utilizados para a busca: enoxaparin.

IV Termos utilizados para a busca: enoxaparin and pregnancy.

V Termos utilizados para a primeira busca: “thrombosis”[All Fields] OR “venous thrombosis”[All Fields] OR (“deep”[All Fields] AND “venous”[All
Fields] AND “thrombosis”[All Fields]) OR “deep venous thrombosis”[All Fields] AND (“pregnancy”[MeSH Terms] OR “pregnancy”[All Fields]) AND
(“enoxaparin”[MeSH Terms] OR “enoxaparin”[All Fields]) AND “humans”[MeSH Terms] AND (Randomized Controlled Trial[ptyp] OR systematic[sb]). Termos utilizados para a segunda busca: ((“venous thrombosis”[MeSH Terms] OR (“venous”[All Fields] AND “thrombosis”[All Fields]) OR “venous thrombosis”[All Fields] OR (“deep”[All Fields] AND “vein”[All Fields] AND “thrombosis”[All Fields]) OR “deep vein thrombosis”[All Fields]) AND (“pregnancy”[MeSH Terms] OR “pregnancy”[All Fields]) AND (“heparin, low-molecular-weight”[MeSH Terms] OR (“heparin”[All Fields] AND “low-molecular-weight”[All Fields]) OR “low-molecular-weight heparin”[All Fields] OR (“low”[All Fields] AND “molecular”[All Fields] AND “weight”[All Fields] AND “heparins”[All Fields]) OR “low molecular weight heparins”[All Fields])) AND ((Meta-Analysis[ptyp] OR systematic[sb] OR Randomized Controlled Trial[ptyp]) AND (English[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang])).

Vl XI Termos de busca: Deep AND venous AND thrombosis/exp AND pregnancy/ exp AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/ lim) AND ([article]/lim OR [article in press]/lim) AND ([english]/lim OR [portuguese]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim.

Vll Termos utilizados para a busca: Enoxaparin and deep venous thrombosis and pregnancy; Enoxaparina sódica e trombose venosa profunda e grávidas.

Vlll Termos utilizados para a busca: enoxaparina sódica.

lX Termo utilizados para a busca: enoxaparin.

X O sistema GRADE classifica as recomendaçoes como fortes ou fracas e tem sido utilizado como referência por diversas agências. A qualidade das provas é apresentada pelas letras A (alta qualidade), B (moderada), C (baixa) e D (muito baixa). A força da recomendação é de 1 (forte) a 2 (fraca).