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BIS. Boletim do Instituto de Saúde (Impresso)

Print version ISSN 1518-1812

BIS, Bol. Inst. Saúde (Impr.) vol.14 no.2 São Paulo May 2013

 

Tratamento de adultos com hepatite viral C crônica de genótipo 1 com inibidores de protease (boceprevir e ou telaprevir)

 

Treatment of adults with chronic hepatitis C virus genotype 1 with protease inhibitors (boceprevir and telaprevir or)

 

 

Ana Aparecida Sanches BersusaI; Marilia Cristina Prado LouvisonII; José Ruben de Alcântara BonfimIII 

I Ana Aparecida Sanches Bersusa (anab@isaude.sp.gov.br) é Enfermeira e Pesquisadora Científica V do Núcleo de Análise e Projetos de Avaliação de Tecnologias de Saúde do Instituto de Saúde/SES-SP
II Marilia Cristina Prado Louvison (mariliacpl@isaude.sp.gov.br) é Médica e Pesquisadora do Núcleo de Análise e Projetos de Avaliação de Tecnologias de Saúde do Instituto de Saúde/SES – SP.
IIIJosé Ruben de Alcântara Bonfim (jrabonfim@isaude.sp.gov.br) é médico Sanitarista do Núcleo de Análise e Projetos de Avaliação de Tecnologias de Saúde do Instituto de Saúde/SES – SP.

 


RESUMO

Apresenta-se revisões sistemáticas e meta-análises, e políticas de cobertura sobre o emprego de inibidores de protease (boceprevir e telaprevir) no tratamento de pacientes adultos infectados pelo vírus da hepatite C de genótipo 1, comparando-se o tratamento de alfapeginterferona e ribavirina com alfapeginterferona, ribavirina e inibidor de protease. Mostrou-se que a adição de inibidor de protease tem repercussão significante no desfecho de resposta virológica sustentada.

Palavras-chave: Hepatite C, Inibidores de Protease, Interferonas


ABSTRACT

It presents systematic reviews and meta-analyzes, and coverage policies on the use of protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) to treat adult patients infected with hepatitis C genotype 1, comparing the treatment of peginterferon alfa and ribavirin with peginterferon alfa ribavirin and protease inhibitor. It was shown that the addition of protease inhibitor has significant impact on the sustained virologic outcome.

Keywords: Hepatitis C, Protease Inhibitors, Interferons


 

Introdução

As hepatites virais são um grave problema de saúde pública no mundo. A infecção pelo vírus da hepatite C (VHC, ou na sigla em inglês HCV) é uma das causas mais frequentes de doença crônica do fígado, e entre as hepatites virais, determinante principal de transplantes e de mortes no país.13

Desde a década de 1980, fármacos foram desenvolvidos para o tratamento da infecção pelo VHC. Atualmente são distribuídos, por protocolos clínicos, alfainterferona, alfapeginterferona 2a e 2b e ribavirina.11 Em 2001, entraram no mercado os inibidores de protease que, combinados a alfapeginterferona e ribavirina, resultam em maior resposta virológica sustentada (RVS), em particular para pacientes adultos com genótipo tipo 1, de maior prevalência e menor resposta virológica aos tratamentos ora disponíveis. Esses inibidores de protease visam aumentar a RVS e deter a replicação viral, mas também podem levar à mutação do vírus, tornando a população tratada resistente a essa terapia.1,16

O boceprevir (Victrelis, Merck Sharp & Dohme), aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 13 de maio de 20118 e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) em 25 de julho de 2011, é o primeiro fármaco antiviral de ação direta contra o vírus da hepatite C; o telaprevir (Incivek, Janssen Cilag) foi aprovado pela FDA em 23 de maio de 20119 e pela ANVISA em 28 de outubro de 2011, comerciado no país como Incivo.

São utilizados combinados a alfapeginterferona e ribavirina em pacientes adultos com infecção crônica de genótipo 1 e têm extensa lista de interações farmacológicas, com advertências e precauções, além de eventos adversos, sendo os principais: fadiga, anemia, dor de cabeça, náuseas, erupções cutâneas, anemia, neutropenia, plaquetopenia, eosinofilia, indisposição, insônia, disgeusia, hemorróidas, desconforto anorretal.8,9

O custo-efetividade de boceprevir e telaprevir foi avaliado em pacientes não tratados (vírus de genótipo 1) e observou-se que o esquema tríplice (alfapeginterferona mais ribavirina e boceprevir ou telaprevir) é mais custo efetivo do que o esquema duplo (alfapeginterferona e ribavirina). O resultado aponta ganho em anos de vida e redução de custos.4,12 No Brasil o cálculo da repercussão financeira da incorporação de inibidores de protease foi realizado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC)12 que, ao utilizar o preço máximo de venda ao governo, assinalou que a apresentação farmacêutica de boceprevir 200 mg, com 336 cápsulas, tem um valor de R$ 4.785,43, e a de telaprevir 375 mg, com 168 comprimidos, de R$ 16.266,19, ambos com alíquota zero de ICMS. O custo do tratamento com telaprevir (12 semanas) é de R$ 48.798,57 e o de boceprevir de R$ 52.639,74.12

O objeto dessa comunicação é a comparação da RVS entre os tratamentos: alfapeginterferona e ribavirina, e alfapeginterferona, ribavirina e inibidor de protease.

 

Método

A busca de provas considerou os termos meSH “Hepatitis C Chronic” and “boceprevir” or “telaprevir” and “sustained virological”, com algumas variantes, tendo sido encontrados inicialmente 74 documentos, além de 12 adicionais.

Considerando a recente produção na área definiram-se critérios de inclusão de estudos sobre boceprevir e ou telaprevir que compreenderam estudos de revisão sistemática, com ou sem meta-análises e a avaliações de tecnologias de saúde. Foram excluídos estudos com menor grau de provas.

Depois de busca sistemática fez-se seleção por leitura de resumo e identificou-se 5 documentos (2 meta-análises e 3 revisões sistemáticas) que tinham maior grau de prova e qualidade no método, além de 5 documentos relativos a políticas de cobertura.

 

Resultados de meta-análise e revisões sistemáticas selecionadas

Mostrou-se que boceprevir ou telaprevir tiveram repercussão significante no RVS em comparação ao tratamento com alfapeginterferona e ribavirina.6,10,18 Outro estudo,7 somente com o telaprevir, chegou à mesma conclusão. Não se identificou estudo de comparação entre os dois fármacos.

A meta-análise de Cooper et al6 concluiu que ambos os fármacos mostraram eficácia. Os ensaios de boceprevir foram os de Kwo et al e Poordad et al (pacientes virgens de tratamento); Bacon et al, e Flamm et al (pacientes com tratamento anterior). Os delineamentos tiveram variedade quanto a dose total, tempo de tratamento e complemento de distintas alfapeginterferonas (2a ou 2b). Em relação ao telaprevir foram analisados os estudos de Hezode et al, Jacobson et al, Kumada et al, Zeuzem et al sendo 4 estudos com pacientes virgens de tratamento e 2 em pacientes com tratamentos prévios inclusive com avaliação de pacientes respondedores nulos em delineamentos diferentes segundo critério de inclusão e tempo de tratamento. A conclusão da meta-análise6 foi “Os resultados das análises indicaram que não há diferenças significantes entre boceprevir e telaprevir quanto a RVS, recaída, ou interrupção da terapia para os pacientes tratados com dose e tempo de tratamento padrão ou mesmo quando a dose foi sendo ajustada pela resposta do paciente”.

Para pacientes cirróticos o mesmo estudo6 concluiu que “Os resultados indicam que o boceprevir em combinação ao tratamento duplo tem maior propensão de alcançar RVS nos pacientes que já tiveram tratamentos anteriores”.

A segunda meta-análise7 teve como foco o telaprevir e incluiu 33 estudos. Todas as conclusões assinalaram maior eficácia na RVS quando comparada ao tratamento duplo (alfapeginterferona e ribavirina), ou seja, telaprevir é eficaz em pacientes com infecção de genótipo 1 virgens de tratamento, nos não respondentes ao tratamento duplo e nos recidivantes, embora com índices mais elevados de descontinuação em razão de eventos adversos.

As três revisões sistemáticas selecionadas tinham excelente qualidade de método e extraíram suas conclusões de análise de todos os ensaios clínicos de boceprevir e telaprevir, incluídos os de fases II e III.10,17,18

Shiffman et al17 analisaram os estudos clínicos que resultaram no registro desses inibidores de protease pela FDA. Os estudos incluídos para a análise de telaprevir foram: ADVANCE, planejado para comparar o uso de telaprevir em 8 semanas versus 12 semanas sob terapia tríplice; ILLUMINATE, delineado para comparar tratamento tríplice de 12 semanas de telaprevir, seguido pelo tratamento duplo com 24 semanas ou 36 semanas, de acordo com a resposta virológica do paciente e o último, REALIZE, projetado para documentar o resultado de telaprevir com base na terapia tríplice em pacientes que não alcançaram uma resposta virológica (RNA detectável) durante  tratamento prévio duplo e para determinar se 4 semanas de “lead-in” (emprego inicial de alfapeginterferona) tem influência na detecção de RNA viral. O resultado final foi o de que: telaprevir deve ser iniciado nas 12 primeiras semanas de tratamento seguido de alfapeginterferona e ribavirina por 24 ou 48 semanas de acordo com a resposta virológica do paciente; ser utilizado em pacientes virgens de tratamento ou não respondentes ao esquema duplo, inicialmente podendo ser tratados com 12 semanas de terapia tríplice seguido por 24 a 36 semanas de esquema duplo dependendo da resposta virológica; ser empregado naqueles pacientes que depois de 4 semanas de esquema tríplice continuem com RNA-HCV detectável, devendo ser tratados por 48 semanas (12 de esquema tríplice e 36 de esquema duplo) sob o mesmo esquema de 48 semanas indicado para pacientes cirróticos; ser interrompido em qualquer paciente com um teor de RNA-HCV > 1000 UI / mL em 4 ou 12 semanas.

Os estudos analisados referentes ao boceprevir foram:17 SPRINT 2 delineado para pacientes virgens de tratamento depois de “lead in” de 4 semanas seguido por esquema tríplice podendo chegar até 44 semanas, sob monitoria de resposta virológica e o RESPOND 2 concebido para pacientes que não responderam ao esquema duplo. A conclusão foi: a) deve ser iniciado após 4 semanas de “lead-in” seguidos de terapia tríplice com boceprevir em esquema fixo ou determinado pela resposta virológica do paciente; b)pacientes que são RNA-HCV não detectável na semana de tratamento 8 (4 semanas de esquema duplo e 4 de esquema tríplice com boceprevir) e que continuam com RNA-HCV não detectável  na 12ª semana e podem seguir por mais  24 semanas de tratamento perfazendo um total de 28 semanas (4 semanas de esquema duplo “lead-in” e 24 semanas de esquema tríplice); c) em pacientes que tenham RNA-HCV não detectáveis com  mais de 4 semanas de tratamento em esquema tríplice devem ser tratados por 48 semanas (4 semanas com esquema duplo “lead in”, 32 semanas com esquema tríplice seguido com  12 semanas de esquema duplo); d) pacientes que são resistentes a alfapeginterferona (menos de 1 log10 de declínio no RNA-HVC durante o “lead-in”) ou com tratamento prévio e antes não-respondedores e pacientes com cirrose  hepática deverão receber 4 semanas de esquema duplo “lead-in”  seguido de 44 semanas de esquema tríplice); e) o tratamento deve ser interrompido em doentes com RNA-HCV de > 1000 UI / mL avaliados na 12ª e 24ª semanas.

Lee et al10 e Tungol et al18 analisaram os mesmos ensaios clínicos básicos descritos anteriormente. Lee et al10 reforçam a eficácia dos inibidores de protease NS3/4 apontando estudos iniciais com outros agentes como TMC 435/BI201335 ou inibidores de polimerase de nucleotídeos PSI-7977 que poderão trazer grandes benefícios para esses pacientes, particularmente sob o aspecto de combinação.

Tungol et al18 concluíram que tanto boceprevir quanto telaprevir mostraram ser eficazes  no tratamento de pacientes virgens e de respondedores parciais, mas só  telaprevir foi estudado em respondedores nulos. Ressaltam que o cuidado para todos os pacientes que utilizam inibidores de protease deve ter um acompanhamento adicional, pois os eventos adversos têm muita influência na descontinuidade do tratamento, ao trazer prejuízos para o paciente e elevar os custos.

Os estudos selecionados constam do Quadro 1.

 

Resultados de políticas de cobertura selecionados

Todas as politicas de cobertura analisadas indicaram que os inibidores de protease constituem tratamento eficaz e têm efeitos significantes na RVS para os pacientes adultos com hepatite viral C de genótipo.2,5,12,14,15

No Brasil a CONITEC12 concluiu que a indicação prioritária dos inibidores de protease no Sistema Único de Saúde será “para pacientes com maior risco de progressão de doença e morte, definido pelo grau de fibrose F3 ou F4 ou evidências endoscópicas ou ecográficas de cirrose hepática. Pacientes com classificação de fibrose ≤ F2 que possuam indicação de tratamento devem receber o tratamento convencional”.

Ou seja, as indicações propostas para pacientes virgens de tratamento ou em retratamento são:12

“1. Telaprevir como preferencial para pacientes com classificação histológica F4 ou com cirrose definida por sinais endoscópicos e/ou de imagem;

2. Telaprevir como preferencial para pacientes nulos de resposta ao tratamento convencional quer sejam F3 ou F4/Cirrose;

3. Boceprevir como alternativo nas situações descritas nos itens 1 e 2 deste quadro, de acordo com critérios de individualização de tratamento, considerando a relação risco-benefício e autorização dos comitês estaduais;

4. Boceprevir ou telaprevir em pacientes F3, exceto nulos de resposta, condicionado ao menor custo”.

No entanto, as demais políticas de cobertura tem visão distinta com relação a escolha de telaprevir como fármaco preferente, isto é, não fazem a escolha inicial de telaprevir.

O National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)14 apresenta dados epidemiológicos do mundo, particularmente dos EUA e discute os ensaios básicos sinteticamente, concluindo que tanto boceprevir como telaprevir são eficazes para o tratamento de pacientes adultos com hepatite C, pois para além do efeito a ser produzido no próprio paciente com resultados significantes na RVS, eles contribuirão para a erradicação do vírus no indivíduo.

A Canadian Agency for Drugs and Tecnologies in Health (CADTH)5 já no título do documento esclarece que está voltado ao retratamento de pacientes com hepatite C, e que a decisão tem por base estudos de eficácia e eficiência. Alerta também que déficit de qualidade de boas provas não significa falta de eficácia e conclui que: a) até o momento não existe nenhuma prova disponível que oriente os pacientes e defina se podem ser retratados com sucesso por outro inibidor de protease além daquele já em uso ou se pode ser substituído por causa de baixa tolerabilidade ou por fraca resposta; b) para o paciente em curso de tratamento, o único estudo disponível é com boceprevir, empregado a partir 4 semanas de “lead in”, pois o telaprevir só tem um estudo com esse enfoque uma vez que não há nenhuma prova para o uso de inibidor de protease em pacientes que receberam mais de 4 semanas de tratamento com alfapeginterferona e ribavirina; c) o tratamento de pacientes virgens tanto com boceprevir como com telaprevir aumentaram a RVS comparada com a terapia dupla (alfapeginterferona e ribavirina); d) não há dados comparando boceprevir e telaprevir em relação a utilização do “lead in”; e) uma questão importante a ser estudada é se há vantagem para a adição de um inibidor de protease em pacientes que obtêm resposta virológica rápida (RVR), isto é, RNA-HCV não detectável em menos de quatro semanas, pois os benefícios dos inibidores  de protease nesta população são incertos uma vez que a maioria dos pacientes com RVR é capaz de atingir RVS com apenas 24 semanas de terapia dupla (alfapeginterferona e ribavirina); f) ainda não é possível concluir que a terapia tríplice com inibidores de protease pode ser estendida além do tempo em que foram estudadas.

Ramachandran et al15 descreveram diretrizes para o uso de inibidores de protease na Escócia para tratamento de pacientes com hepatite C de genótipo 1, mesmo cientes de que a incorporação trará maior complexidade de assistência, mais eventos adversos e maiores custos. Apontam estudos com resultados relacionados ao RVS, significantes, indicando também que apenas o boceprevir não tem um delineamento de estudo para pacientes nulos de resposta ao tratamento duplo (alfapeginterferona e ribavirina).

O estudo de custo-efetividade apresentado15 baseia-se na análise de pacientes de genótipo 1 subtipo 1a, pois sabe-se que o subtipo 1b tem maior chance de cura quando recebe somente o tratamento duplo (alfapeginterferona e ribavirina) e assim existe parcela menor de pacientes de genótipo 1 a ser incluída para receber inibidores de protease. Assinalou-se como fatores predisponentes de relevo para emprego de inibidor de protease: a) elevados níveis de RNA-HCV (> 800 000 UI / mL em mais de uma amostra); b) presença de fibrose avançada ou cirrose; c) não ser do genótipo subtipo  IL-28B; d) ter tido resposta nula em tratamentos anteriores; e) situação no pós-tratamento com redução apenas de <1 log 10 IU/mL de RNA-HCV na 4ª semana com tratamento duplo (alfapeginterferona e ribavirina). Concluiu-se que não há diferença entre o uso do boceprevir e telaprevir, sendo ambos indicados, devendo-se considerar os dados clínicos do paciente.

Na Austrália2,3 a recomendação contraindica de pronto a incorporação de inibidores de protease, pois se considerou que os estudos eram frágeis e havia insuficiência de provas.

 

Conclusões

Os ensaios clínicos de fase III apresentados pelos produtores de boceprevir e telaprevir demonstram eficácia para o desfecho RVS quando comparado com o tratamento duplo (alfapeginterferona e ribavirina), porém eles apresentam variantes que devem ser consideradas:

1) Os delineamentos dos estudos tiveram variedade quanto à população de pacientes virgens de tratamento, com parcial resposta a tratamentos anteriores e sem resposta, sendo neste caso somente testado o telaprevir. O boceprevir ainda não tem resultados finais de estudo em andamento com pacientes nulos de resposta;

2) Os estudos foram diferentes também no tratamento duplo utilizado, pois aqueles com telaprevir utilizaram alfapeginterferona 2a e os estudos com boceprevir a alfapeginterferona 2b (somente o SPRINT 2 teve um braço que utilizou 2a ou 2b). Shiffman et al17 indicam que há especulação no campo da pesquisa clínica que atribui a redução de eventos adversos nos estudos de boceprevir ao uso de alfapeginterferona 2b;

3) Os estudos de boceprevir tiveram um período inicial de tratamento (indução) de 4 semanas denominado “lead in”. Este fármaco só deve ser utilizado com prévio tratamento de alfapeginterferona.  Os estudos de telaprevir não apontam necessidade de indução prévia, porém foi realizado um estudo com “lead in”. A eficácia foi maior nos que houve indução prévia.5 Segundo Shiffman et al,17 os pacientes que não respondem  à alfapeginterferona tendem a ter menor chance de êxito no tratamento com os inibidores de proteases;

4) O tempo de tratamento com o esquema tríplice que inclui o boceprevir vai de 12 a 44 semanas dependendo da RVS, enquanto o tempo de tratamento de telaprevir é fixo em 12 semanas;

5) Não há ainda estudos clínicos comparados entre boceprevir e telaprevir. O CADTH5 indica que não houve teve tempo hábil desde seus registros para isso;

6) O boceprevir e telaprevir não foram testados em outros genótipos, em crianças, grávidas e em coinfecções de outros vírus de hepatites e ou HIV;

7) Somente o telaprevir foi estudado e demonstrou eficácia nos casos de pacientes nulos de respostas ao esquema duplo. Boceprevir tem estudos em andamento para avaliar os nulos de resposta (PROVIDE),12 mas segundo Shiffman et al17 pode-se dizer, de forma semelhante, que aqueles pacientes que utilizam o boceprevir e que depois do “lead in” continuam com RNA-HCV detectável poderiam ser os nulos de resposta;

8) Os pacientes do genótipo 1 subtipo 1b tendem a ter maior chance de cura;

9) Há pacientes que respondem bem ao tratamento duplo (alfapeginterferona e ribavirina), tendo resultado de RVS semelhantes no uso ou não de inibidores de protease;

10) Os inibidores de protease poderão induzir resistência viral,  não havendo estudos, até o momento, que indiquem benefício na troca de um inibidor por outro durante o tratamento, mesmo diante de uma reação adversa, ou falta de eficácia;

11) Os produtores dos fármacos indicam a suspensão do tratamento quando existe  RNA-HCV detectável (2log 10) na 24ª semana de tratamento;

12) O tempo do uso do fármaco não pode exceder ao indicado pelo produtor, pois foi estabelecido nos estudos clínicos;

13) Os inibidores de protease não podem, sob nenhuma condição, ser utilizado em monoterapia;

14) Os pacientes a serem tratados com boceprevir deverão utilizar os fármacos coadjuvantes alfapeginterferona 2a ou 2b, enquanto os tratados com telaprevir deverão utilizar apenas alfapeginterferona 2a, pois a a alfainterferona 2b não foi empregada nos estudos com telaprevir;

15) Para pacientes em curso de tratamento duplo só deve-se empregar o boceprevir, pois seu uso requer início prévio deste tratamento.5 Somente houve um braço de estudo com telaprevir que utilizou o “lead in”.

 

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