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BIS. Boletim do Instituto de Saúde (Impresso)

versión impresa ISSN 1518-1812

BIS, Bol. Inst. Saúde (Impr.) vol.14 no.2 São Paulo mayo 2013

 

Voriconazol e caspofungina versus anfotericina B para tratamento de aspergilose em pacientes com neoplasias malignas hematológicas, neutropenia febril ou submetidos a transplante de órgãos

 

Voriconazole and caspofungin versus amphotericin in the treatment of aspergillosis in high-risk patients: hematologic malignancies, febrile neutropenia or undergoing transplantation in general

 

 

Silvana Andréa Molina LimaI; José Ruben de A. BonfimII; Eneida Rached CamposIII; Andréia NascimentoIV

I Silvana Andréa Molina Lima (smolina@fmb.unesp.br) é Enfermeira, Professora Assistente Doutor do Departamento de Enfermagem da Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP, Gerente de Risco Sanitário e Coordenadora do Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu.
II José Ruben de A. Bonfim (jrabonfim@isaude.sp.gov.br) é médico sanitarista
e pesquisador do Núcleo de Análise e Projetos de Avaliação de Tecnologias de Saúde/Instituto de Saúde/Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo.
III Eneida Rached Campos (eneida@hc.unicamp.br) é Analista de sistemas, Assessora de melhoria da qualidade do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), doutora em Saúde Coletiva pela Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp e mestre em Qualidade pelo Instituto de Matemática e Computação da Unicamp.
IV Andréia de Fátima Nascimento (andreiafn@yahoo.com.br) é Médica e professora do Departamento de Medicina Social da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.

 


RESUMO

Introdução: A anfotericina B é o antifúngico utilizado no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento de infecção fúngica invasiva (IFI). Novos antifúngicos estão sendo selecionados com pouca definição epidemiológica e elevado custo. Objeto: Realizar avaliação de tecnologia de saúde sobre a segurança e a eficácia de voriconazol (VOR) e de caspofungina (CAS) versus anfotericina (AmB) no tratamento de aspergilose em pacientes de risco: neoplasias malignas hematológicas, neutropenia febril ou submetidos a transplantes em geral. Método: Foram realizadas buscas de artigos nas bases de dados Trip Database, PubMed, LILACS e Cochrane. As palavras utilizadas para busca foram voriconazole, caspofungin, amphotericin, aspergillus e fusarium. Desfechos: sobrevivência, resposta terapêutica e descontinuidade do tratamento. Resultados: A análise principal considerou 3 revisões sistemáticas e 4 ensaios clínicos. Na análise auxiliar foram considerados 6 artigos (2 estudos de observação e 4 avaliações econômicas), 2 diretrizes e 2 artigos tipo editorial. Conclusão: O VOR e a CAS não são inferiores à AmB. Há indícios de superioridade desses dois fármacos em algumas condições específicas. É vital o avanço de novas técnicas diagnósticas precoces e específicas para a decisão do tratamento de pacientes com IFI, pois há maior eficácia e segurança no uso de antifúngicos em pacientes com infecção comprovada.

Palavras-chave: Voriconazol, Caspofungina, Anfotericina B


ABSTRACT 

Background: Amphotericin B is the antifungal agent used in the Brazilian Public Health System (SUS) for the treatment of invasive fungal infection (IFI). New antifungal agents are being selected with little epidemiological definition and high cost. Objective: To conduct health technology assessment on the safety and efficacy of voriconazole (VOR) and Caspofungin (CAS) versus Amphotericin (AmB) in the treatment of aspergillosis in high-risk patients: hematologic malignancies, febrile neutropenia or undergoing transplantation in general. Methods: It was conducted searches of articles in Trip Database, PubMed, LILACS and Cochrane. The words used were voriconazole, caspofungin, amphotericin, aspergillus and fusarium. Outcomes: survival, response to therapy and discontinuation of treatment. Results: The primary analysis considered 3 systematic reviews and 4 clinical trials. The auxiliary analysis considered 6 articles (2 observational studies and 4 economic evaluations), 2 guidelines and 2 editorial articles. Conclusion: The VOR and CAS are not inferior to AmB. There is evidence of superiority of these two drugs in some specific conditions. It’s essential new diagnostic techniques for early and specific treatment decision for patients with IFI, because there is greater efficacy and safety in the use of antifungal agents in patients with proven infection.

Keywords: Voriconazole, Caspofungin, Amphotericin B


 

Introdução

O  número de pacientes com neoplasias malignas hematológicas, neutropenia febril ou submetidos a transplante de órgãos que desenvolve infecção fúngica invasiva (IFI) tem aumentado em todo o mundo nas últimas décadas.18

Entre as infecções fúngicas, Aspergillus ssp. e espécies de Candida são as de maior incidência.12,17,18 Os maiores índices de letalidade por infecção fúngica invasiva estão relacionados a zicomicose (64%), fusariose (53%), aspergilose (42%) e candidemia (33%).18

A escolha ideal do tratamento antifúngico deveria ocorrer depois da identificação do organismo infectante, porém frequentemente é necessário iniciar o tratamento empírico antes disso, especialmente em pacientes com imunossupressão nos quais a infecção se instala rapidamente.15

Até dez anos atrás, a anfotericina B (AmB) era considerada o único fármaco efetivo no tratamento da IFI. Entretanto, as introduções recentes das formulações lipídicas da anfotericina, dos novos triazoles variconazol (VOR) e posaconazol e das equinocandinas caspofungina (CAS), micofungina e anidulafungina modificaram os esquemas tradicionais da terapia antifúngica e a possibilidade de melhorar os resultados terapêuticos.12,17,18

Embora novos antifúngicos tenham sido introduzidos, houve aumento de notificações de reações adversas (especialmente as de hepatoxicidade e nefrotoxicidade) e índice de mortalidade.12,17,18

Atualmente, no Brasil, o antifúngico utilizado no Sistema Único de Saúde (SUS) é a AmB.15 Emprega-se, cada vez mais, novos antifúngicos como os azois, entre eles VOR, e as equinocandinas, e neste grupo a caspofungina, tanto na terapia profilática quanto primeira terapia ou como terapia refratária à anfotericina.15

Todavia, os antifúngicos recentes carecem de estudos epidemiológicos para estabelecer bases para a decisão terapêutica e são de elevado custo e, no SUS, sua prescrição necessita de autorização de comissões de controle de infecção de hospital para cada solicitação de uso na assistência ao paciente. Desta maneira, este estudo teve como propósito realizar avaliação de tecnologia de saúde sobre a segurança e a eficácia do VOR e da CAS versus AmB no tratamento de aspergilose em pacientes de risco: neoplasias malignas hematológicas, neutropenia febril ou submetidos a transplantes em geral.

 

Método

Trata-se de recorte de estudo de avaliação de tecnologia de saúde (ATS), seguindo o método do Parecer Técnico-Científico (PTC) do Ministério da Saúde,16 elaborado em dezembro de 2011 durante o Curso de ATS do Projeto de Desenvolvimento Institucional do Sistema de Saúde do Departamento de Ciência e Tecnologia em parceria com o Hospital Alemão Oswaldo Cruz e o Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria da Argentina.

Métodos de busca: foram realizadas buscas no período de 01/01/2006 a 15/12/2011 nas seguintes bases de dados: Trip Database, LILACS, PubMed e Cochrane. Também foram utilizados artigos do New England Journal of Medicine e acessadas edições dos Periódicos CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior). As palavras de busca: inicialmente voriconazole, caspofungin, amphotericin, aspergillus e fusarium. Em segunda busca foram inseridos termos como revisão sistemática e neutropenia. As estratégias utilizadas foram direcionadas para identificação dos estudos de melhor qualidade metodológica. Foram excluídos os artigos que analisavam exclusivamente pacientes não onco-hematológicos submetidos a transplante; não-neutropênicos; pediátricos; com infecções diferentes de aspergilose; com fármacos diferentes de VOR e de AmB; estudos in vitro ou em animais ou de farmacodinâmica ou de comparação de métodos e estudo de casos; estudos realizados antes de 2005, exceto os de Walsh et al (2002)21 e Herbrecht et al (2002)8 e de Walsh et al (2004).22 Do total de 662 artigos encontrados, 17 foram selecionados para este estudo (7 utilizados na análise principal e 10 na análise auxiliar), e envolveram predominantemente pacientes adultos e pequena proporção de pacientes de 16 a 18 anos.

 

Resultados e Discussão

A análise principal foi composta com base em 7 artigos (3 revisões sistemáticas6,10,23 e 4 ensaios clínicos8,9,21,22). Na análise auxiliar foram consideradas 6 artigos (2 estudos de observação4,13 e 4 avaliações econômicas1,5,7,11), 2 diretrizes – uma dos Estados Unidos20 e outra do Reino Únido19 – e 2 artigos do tipo editorial2,3. Em relação aos aspectos de interesse desse comunicado, com base nos 7 artigos da análise principal, todos os estudos tinham populações amplas: 6 deles com mais de 250 pacientes e com maior proporção de pacientes com doenças de interesse do comunicado do que outras doenças, e um estudo que tinha 42 pacientes exclusivamente submetidos a transplante de célula-tronco.9 Os fármacos mais estudados nestes 7 artigos foram AmB e VOR, seguidos por CAS. Estudos que abrangeram um número maior de fármacos ressaltaram em suas conclusões pelo menos um desses 3 antifúngicos (Anexo).

 

Apenas um estudo23 teve como desfecho a descontinuidade do tratamento e concluiu que a CAS apresentou menor índice de descontinuidade (3,8%), seguida por VOR com 9,5% (apesar de apresentar um alto risco de disfunção hepática foi possível a continuidade do tratamento), seguida pela AmB, que apresentou a maior proporção de descontinuidade (13,4%).

Quanto à resposta terapêutica, as três revisões sistemáticas6,10,23 não encontraram diferenças significantes entre AmB, VOR e CAS e não fizeram recortes para destacar resultados quanto ao subgrupo de pacientes de alto risco. Também são pequenas e de pouca significância estatística diferenças entre os índices de sucesso e falha terapêutica dos estudos clínicos randomizados, exceto em um,22 que chegou a uma diferença importante entre CAS e AmB quando no tratamento de um subgrupo específico de pacientes com IFI como doença de base: superioridade da CAS (51,9%) em relação a AmB (21,9%). Outro estudo21 separou de sua população os pacientes de alto risco e encontrou diferença importante entre VOR e AmB na terapia profilática (1,2% com VOR tiveram IFI vs 9,1%  AmB  com p=0,02).

Quanto aos índices de mortalidade e de sobrevida, todos os estudos mostram alta mortalidade independente do uso de AmB, VOR ou CAS. Contudo, 2 artigos associam o uso de VOR6,8 com aumento discreto no índice de sobrevivência.

Quanto ao momento de utilização dos antifúgicos – profilaxia, primeira terapia e terapia de resgate – os quatro ensaios clínicos8,9,21,22 levaram a algumas indicações: VOR pode ser usado em lugar da AmB (terapia profilática21, terapia inicial contra aspergilose invasiva8) e a CAS é opção (terapia empírica22, terapia inicial contra aspergilose invasiva9). Vale ressaltar que a terapia combinada não foi estudada em nenhum dos 7 artigos da análise principal deste comunicado.

As 3 revisões sistemáticas e os quatro estudos clínicos randomizados não encontraram informações epidemiológicas suficientemente robustas para dar base à tomada de decisão quanto a substituição de AmB pelos antifúngicos recentes VOR e CAS. Contudo, nenhum estudo concluiu sobre a inferioridade do VOR e da CAS em relação à AmB e alguns levantam indícios da superioridade desses agentes antifúngicos em relação à AmB em terapia de profilaxia ou em terapia na aspergilose comprovada.

Diante da falta de informações epidemiológicas dos estudos clínicos randomizados apresentados neste comunicado, elaborou-se uma análise auxiliar que teve como base dois estudos de observação4,13 e quatro avaliações econômicas1,5,7,11. De um lado, os dois estudos de observação mostram que as preferências terapêuticas tendem para o aumento do uso de VOR como primeira terapia ou como terapia de resgate quando comparado a CAS e a AmB. Entretanto, mostram pouca variedade nos altos índices de mortalidade. De outro lado, as avaliações econômicas, exceto a australiana,1 apontaram para melhor custo-efetividade de VOR em relação à CAS e à AmB em diferentes situações: diminuição do custo de internação em relação à CAS,11 pacientes com peso menor que 103 kg em relação à CAS,5 primeiro tratamento de aspergilose invasiva em relação à CAS,7 em relação ao tratamento inicial com AmB e mudança apenas para VOR em caso de insuficiência renal ou não-resposta.7 A avaliação econômica australiana afirma que AmB tem 99,8% de chances de ter custo menor do que VOR quando usado na primeira terapia empírica de pacientes com neutropenia febril.1

As diretrizes de diferentes países propõem duas estratégias de tratamento para a aspergilose invasiva. De um lado, a prática clínica comum primeiramente com a tradicional AmB e, se necessário, em seguida, o acréscimo de outros tipos de antifúngicos. De outro lado, a prática clínica de primeiramente VOR ou CAS. A diretriz americana20 recomenda mais VOR do que as diretrizes do Reino Unido e da Europa19 e as do Brasil.15

No Brasil, o SUS optou pelo padrão de AmB em doses elevadas para o tratamento de aspegilose.15 Pacientes imunocomprometidos podem receber fármacos antifúngicos profilaticamente; antifúngicos triazólicos são fármacos de escolha para a profilaxia. Os dois artigos do tipo editorial2,3 elaborados por especialistas sobre o tema assinalam o uso em diferentes momentos de terapia dos antifúngicos VOR, CAS e AmB e consideram, também, o posoconazol.

 

Conclusão

Pode-se concluir que quanto à eficácia e à segurança no tratamento de aspergilose em pacientes com neoplasias malignas hematológicas, neutropenia febril ou submetidos a transplante de órgãos o VOR e a CAS não são inferiores à AmB, sendo portanto opções de tratamento, principalmente quando houver intolerância aos fármacos ou sintomas de nefrotoxicidade ou hepatoxicidade. Há indícios de superioridade de VOR e de CAS em algumas condições específicas e para grupos de pacientes de alto risco de infecção por aspergilose invasiva, que ainda não estão bem estabelecidos. Também, há indicações levantadas pelos estudos econômicos de que o custo-efetividade de VOR e de CAS é melhor no tratamento da aspergilose em algumas situações específicas, mesmo diante do elevado custo destes fármacos em relação ao custo da AmB.

Há escassez de estudos sobre o tema: aspergilose versus VOR, CAS, AmB com formulação tradicional e AmB com formulações lipídicas. Não se encontrou revisões sistemáticas conclusivas sobre os antifúngicos estudados, mostrando que continua sendo um desafio o tratamento de aspergilose em pacientes com neoplasias malignas hematológicas, neutropenia febril ou submetidos a transplante de órgãos.

É vital o avanço de técnicas diagnósticas mais precoces e específicas para a tomada de decisão quanto ao tratamento de pacientes com infecção fúngica invasiva,14 uma vez que há indicação de maior eficácia e segurança no uso de antifúngicos em pacientes com infecção comprovada. A comprovação da infecção ainda é pouco frequente, conforme a maioria dos estudos.

É importante aumentar o número de estudos sobre as tendências da infecção por Aspergillus ssp. na América Latina, dado o aumento da incidência da doença relacionado a uma alta letalidade no mundo todo, além do acréscimo nos montantes financeiros exigidos na incorporação dos antifúngicos azois e equinocandinas nos tratamentos, tendência assinalada nas edições científicas sobre o tema.

 

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