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BIS. Boletim do Instituto de Saúde (Impresso)

Print version ISSN 1518-1812

BIS, Bol. Inst. Saúde (Impr.) vol.14 no.2 São Paulo May 2013

 

Teriparatida no tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa atendidas pelo Sistema Único de Saúde

 

Teriparatide for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women assisted by the Brazilian Public Health System

 

 

Marília Cristina Prado LouvisonI; Ana Aparecida Sanches BersusaII; Eliane Molina PsaltikidisIII; Andréia NascimentoIV

I Marília Cristina Prado Louvison (mariliacpl@isaude.sp.gov.br) é Médica e Pesquisadora do Núcleo de Análise e Projetos de Avaliação de Tecnologias de Saúde do Instituto de Saúde (NAPATS/IS/SES-SP).
II Ana Aparecida Sanches Bersusa (anab@isaude.sp.gov.br) é Enfermeira Pesquisadora Científica V do NAPATS/IS/SES-SP.
IIIEliane Molina Psaltikidis (emolina@hc.unicamp.br) é Enfermeira e Assistente Técnica do Núcleo de Avaliação de Tecnologia em Saúde do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas – Unicamp.
IVAndréia Nascimento (andreiafn@yahoo.com.br) é Médica e Professora do Departamento de Medicina Social da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.


RESUMO

A osteoporose é doença sistêmica que se caracteriza por baixa massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo, o que aumenta o risco de fraturas. Existe vasto arsenal terapêutico para o seu tratamento. No entanto, no Estado de São Paulo, há demandas judiciais para obtenção de teriparatida. O fármaco estimula a formação de novo tecido ósseo e não está selecionado para uso no SUS. Com o propósito de contribuir para o uso racional desse fármaco, realizou-se revisão sistemática sobre o tema e inclusive estudos divulgados a partir de 2008, em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, tendo como desfechos as fraturas e a densidade mineral óssea (DMO). As provas indicam eficácia superior de teriparatida em relação a alendronato de sódio, considerando a redução de fraturas apenas em pacientes na pós-menopausa, com osteoporose grave e fraturas prévias. Para mulheres nos diferentes graus de osteoporose, no entanto, há provas de melhores resultados de teriparatida somente quanto à DMO, tanto em relação ao alendronato de sódio, quanto ao placebo. A teriparatida deve ser recomendada como opção aos bifosfonatos apenas para mulheres na pós-menopausa com osteoporose grave, pós-fraturas osteoporóticas ou com insucesso do tratamento convencional, pelo período máximo de dois anos.

Palavras-chave: Osteoporose, Teriparatida, Hormônio Paratireoidiano Humano


ABSTRACT 

Osteoporosis is a systemic disease characterized by low bone mass and micro-architectural deterioration of bone tissue, which increases the risk of bone fractures. There is a vast therapeutic arsenal for its treatment. However, in the State of São Paulo there are lawsuits to obtain the teriparatide. The drug stimulates the formation of new bone tissue and is not selected by use in the Brazilian Public Health System (SUS). A systematic review was conducted aiming to contribute to the rational use of teriparatide, and included studies published from 2008, in postmenopausal women with osteoporosis, considering fractures and bone mineral density (BMD) as outcomes. Evidence indicates superior efficacy of teriparatide compared to sodium alendronate, considering the reduction of fractures only in postmenopausal patients with severe osteoporosis and previous fractures. For women at different degrees of osteoporosis, however, there is evidence of better results as teriparatide only for BMD, as compared to sodium alendronate or placebo. Teriparatide should be recommended as an alternative to bisphosphonates only for postmenopausal women with severe osteoporosis, osteoporotic fractures or post-treatment failure with conventional, for a maximum period of 2 years.

Keywords: Osteoporosis, Teriparatide, Human Parathyroid Hormone


 

Introdução

A osteoporose é doença que recebeu mais atenção a partir da década de 1960 e pode-se afirmar que se transformou em uma epidemia mundial, por causa de aumento da longevidade e da alteração do perfil demográfico da população.18 Caracteriza-se pela perda de massa óssea e desarranjo de sua microarquitetura, acarretando fragilidade óssea e aumento no risco de fraturas.14

O diagnóstico da osteoporose é feito por meio da mensuração da densidade mineral óssea (DMO) que reflete a quantificação de mineral em uma área do esqueleto, expressa em gramas por área de volume medido. A densitometria óssea é o exame realizado para identificação da DMO e as alterações indicam as seguintes anormalidades: osteopenia quando a perda é de 1 a 2,5 desvios padrão (DP) de valores do exame, e osteoporose quando a perda é maior do que 2,5 DP.

A osteoporose pode ser considerada grave quando, além do critério da DMO, já existir uma fratura decorrente de fragilidade óssea.18 No homem, a osteoporose é negligenciada e não há, no Brasil, estudos de prevalência. Sabe-se que as mulheres têm de 40% a 50% de risco de apresentarem fraturas osteoporóticas em suas vidas e os homens de 25% a 30%.3 Na mulher em pós-menopausa, a deficiência estrogênica é o principal fator determinante da perda de massa óssea em razão de maior atividade metabólica óssea.2

No Brasil, os fármacos disponíveis aos usuários do Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento da osteoporose são: bifosfonatos (em especial, alendronato de sódio), carbonato de cálcio, colecalciferol e calcitriol que reduzem o índice de perda óssea e a reabsorção óssea. Já a teriparatida, que estimula a formação óssea pela ação dos osteoblastos, não é disponível aos usuários do SUS de forma sistemática, apenas por ações judiciais. O estudo de Chieffi e Barata11 indica que, em 2006, a Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo (SES-SP) recebeu 380 ações judiciais de usuários pleiteando o tratamento de osteoporose com teriparatida. Essas ações têm aumentado consideravelmente nos últimos anos, fazendo com que a SES-SP despenda elevados recursos financeiros para o atendimento dessas demandas judiciais.

Os bifosfonatos foram estabelecidos como terapia de primeira escolha para a osteoporose e vários destes fármacos reduzem significantemente o risco de fraturas osteoporóticas.28 A teriparatida possui sequência idêntica aos 34 aminoácidos N-terminais do hormônio da paratireoide humano endógeno (PTH), sendo o único fármaco para tratamento da osteoporose anabólica. Atua estimulando formação de osso novo, restauração da microarquitetura óssea, atenuação do processo de osteoporose grave, ganho de massa óssea na coluna lombar e no colo do fêmur e redução do risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais em pacientes com osteoporose, tanto em homens quanto em mulheres.10,14

A teriparatida deve ser utilizada somente na osteoporose grave e, segundo o produtor, não é recomendada para osteopenia, visto que o paciente pode vir a precisar dela, futuramente, e o período de seu uso não pode exceder a dois anos.16 Apesar de sua eficácia documentada, a teriparatida apresenta desvantagens, tais como a administração subcutânea diária, a necessidade de estocagem sob refrigeração, o alto custo e o monopólio comercial.14,16

 

Objeto

Realizou-se revisão sistemática sobre as provas da eficácia de teriparatida no tratamento de mulheres na pós-menopausa com osteoporose atendidas pelo SUS-SP, visando subsidiar a decisão sobre a incorporação do fármaco na relação de medicamentos do componente especializado da assistência farmacêutica na rede pública de saúde.

 

Método

A população estabelecida foram mulheres em pósmenopausa com osteoporose (perda maior do que 2,5 desvios padrão na DMO). A intervenção avaliada consiste na utilização de teriparatida por via subcutânea, para tratamento de osteoporose, tendo como comparador primário os bifosfonatos por serem estes os tratamentos habitualmente dispensados pelo SUS. Adotou-se como comparador secundário o uso de placebo, por constar da maior parte dos estudos.

O desfecho primário considerado foi redução de fraturas vertebrais e não-vertebrais em razão de grande repercussão na vida dos pacientes. Como desfecho secundário considerou-se o aumento de DMO verificado por densitometria óssea. A estratégia adotada para elaboração da pergunta foi o método PICO no qual são explanados: o problema de saúde ao qual se aplica (P = população de interesse = mulheres em pós-menopausa com osteoporose), a tecnologia a ser avaliada (I = intervenção = teriparatida), as tecnologias alternativas de comparação (C = comparador = bifosfonatos como comparador primário e placebo como comparador secundário) e os resultados ou desfechos em saúde de interesse (O = outcome [resultado] = redução de fraturas [desfecho primário] e aumento da DMO [desfecho secundário]).22

Foram definidos como critérios de inclusão dos estudos: Revisões Sistemáticas, Ensaios Clínicos Controlados Randomizados e Avaliação de Tecnologias em Saúde, incluindo políticas de cobertura; com definição apenas de estudos sobre o uso de teriparatida por via subcutânea, em mulheres na pós-menopausa com diferentes graus de osteoporose, tendo como desfechos fraturas e/ou DMO.

Os critérios de exclusão foram: estudos com menor grau de prova ou de qualidade metodológica inferior. Também foram excluídos os estudos com edição anterior a 2008, pois se adotou como referência e ponto de partida a revisão sistemática do Centro Cochrane do Brasil de 2008.30 As fontes e os termos utilizados para as buscas, realizadas até outubro de 2012, foram: TRIP DATABASE (“Osteoporosis” and “teriparatide” and “Osteoporotic Fractures”), COCHRANE LIBRARY (“Osteoporosis” and “teriparatide” and “Osteoporotic Fractures”), PUBMED CLINICAL QUERIES (“Osteoporosis” and “teriparatide” and “Osteoporotic Fractures”), BANDOLERA via BVS (“Osteoporosis”), CRD (“Osteoporosis” and “teriparatide” and “Osteoporotic Fractures”), SUMSEARCH (“Osteoporosis” and “teriparatide” and “Osteoporotic Fractures”), EMBASE (“Osteoporosis” and “teriparatide” and “Osteoporotic Fractures”), LILACS (“Osteoporosis” and “teriparatide”), GOOGLE AVANÇADO E HTAI (“Osteoporosis” and “teriparatide”), SITES OFICIAIS BRASILEIROS - Ministério da Saúde, ANVISA, ANS (Osteoporose e teriparatida). A Figura 1 apresenta as diferentes etapas adotadas para exclusão dos estudos.

 

Após esta análise, foram selecionados 34 estudos para leitura completa, sendo aplicado método para avaliação da qualidade de prova.22 A avaliação de cada estudo foi discutida pelos autores e definida a sua inclusão ou não na elaboração do informe, sendo selecionados 5 revisões sistemáticas, 6 ensaios clínicos e 5 avaliações de tecnologia.

 

Resultados e discussão

A revisão Cochrane (2008)30 identificou benefícios da teriparatida em relação à redução do número de novas fraturas vertebrais e não-vertebrais e aumento da densidade mineral óssea lombar e femural, quando comparada com o placebo. É importante considerar que, dada a escassez de estudos relacionados, esses resultados refletem basicamente os do extenso ensaio de Neer et al.25 Esse ensaio avaliou o risco de fraturas osteoporóticas em estudo multicêntrico, duplo cego, controlado e com 1.637 pacientes que utilizaram a teriparatida, comparada apenas a placebo. Comparou o número de fraturas vertebrais em mulheres na pós-menopausa com história de fratura de fêmur, entre um grupo que utilizou placebo e outros dois que utilizaram autoinjeção subcutânea diária de teriparatida, um utilizando 20µg e o outro 40µg, e que receberam suplemento de cálcio e vitamina D. Concluiu que o tratamento da osteoporose pós-menopausa com teriparatida diminuiu os riscos de fraturas vertebrais e não-vertebrais, aumentou a DMO vertebral, femural e de todo o corpo. Verificou que a dose de 40µg teve maior efeito no aumento da DMO, não ocorrendo significante redução do risco de fraturas e, ainda, apresentou mais eventos adversos (Quadro 1). Cabe considerar que o estudo foi interrompido após 21 meses, em consequência de informação sobre o desenvolvimento de osteossarcoma em ratos com o uso de teriparatida.31

 

Dos outros três ensaios clínicos relacionados na revisão sistemática mencionada, apenas um trata de comparação com alendronato de sódio, foco desta análise.  Body et al4, em estudo duplo cego, randomizado, incluindo 146 pacientes na pós-menopausa e que tinham entre 35 e 85 anos de idade, com DMO, no quadril e coluna vertebral, menor do que 2,5 desvios padrão abaixo da média, com seis meses de seguimento, compararam a eficácia da teriparatida de 40µg com alendronato de sódio 10 mg. Das outras revisões sistemáticas analisadas, editadas após 2008, nenhuma era específica para teriparatida. Brandão et al8 identificaram apenas os estudos já citados, entre eles o de Body et al4 que compara a teriparatida com  alendronato de sódio. MacLean21 selecionou três estudos, além do ensaio de Neer et al,25 um relacionado ao extenso ensaio referido e outro relacionado a homens, concluindo que a teriparatida reduz o risco de fraturas tanto quanto os outros fármacos, mas os dados não são suficientes para determinar a eficácia e segurança relativas ao tratamento da osteoporose, assim como a supremacia de qualquer um deles sobre os outros. Gallacher,17 também baseado apenas em estudos já anteriormente identificados, considerou que há eficácia da teriparatida na melhora da resistência óssea e na redução dos fatores de risco de fratura.

Nos ensaios clínicos divulgados após 2008, foram identificados alguns novos resultados que reforçam os anteriormente descritos. Dois destes estudos compararam a eficácia da teriparatida a outros medicamentos do grupo dos bifosfonados que não alendronato de sódio, como ácido zoledrônico e raloxifeno. Bouxsein et al7 mostraram em estudo randomizado que, em mulheres na pós-menopausa, o tratamento com teriparatida reduziu os riscos de fratura vertebral em 72% e 75%, respectivamente para fratura nova e adjacente. Ambos os estudos foram comparados com placebo e patrocinados por indústria farmacêutica. Cosmam et al12 identificaram, em estudo comparando o ácido zoledrônico à teriparatida (em monoterapia ou combinados) que, apesar da teriparatida combinada melhorar a DMO na coluna, o ácido zoledrônico em monoterapia tem melhor ação no quadril. Isso indica que o sítio das fraturas pode estar relacionado à eficácia dos fármacos.

Sethi et al29, na Índia, monstraram que a teriparatida é eficaz e segura no aumento da DMO, sendo mais uma opção terapêutica para pacientes em pós-menopausa com osteoporose e com elevado risco de fratura. Prevrhal et al27 utilizaram o mesmo ensaio de Neer et al25 e propõem identificação de fraturas por métodos mais específicos, quantitativos, não encontrando diferença com relação ao que já se conhecia. Um estudo, realizado na Itália por Panico et al26 foi o único que utilizou o alendronato de sódio como comparador, além do estudo de Body et al4 e indica que a teriparatida é eficaz e bem tolerada em mulheres na pós-menopausa com osteoporose grave previamente tratada. O estudo tinha como desfecho primário a qualidade de vida e foram incluídas pacientes mais graves que nos estudos anteriormente realizados. Observou-se redução nas fraturas e sintomas de dor, diminuição da necessidade de terapia analgésica, e melhora de qualidade de vida no grupo tratado com teriparatida, quando comparado com pacientes tratados com bifosfonatos (alendronato de sódio 70mg semanal). Ao fim de 18 meses, apenas uma nova fratura vertebral ocorreu no grupo tratado com teriparatida (2,4%), enquanto seis novas fraturas vertebrais ocorreram no grupo tratado com bifosfonatos (15,7%).

Em 2012, ensaio clínico desenvolvido no Japão23 indicou aumento de DMO e redução de fraturas, mas utilizou doses mais elevadas (injeções semanais de 56,5 mg por 72 semanas). Também em 2012 uma meta-análise realizada por Han e Wan19 que incluiu oito ensaios clínicos, todos já identificados anteriormente, reafirmou a eficácia da teriparatida para mulheres com osteoporose na pós-menopausa que estão em risco de fratura. Incluiu na meta-análise dois estudos com comparação ao uso de alendronato de sódio,13,15 mas apenas como tratamento concomitante, assim como a reposição hormonal de estrogênios e o emprego de cálcio em outros estudos.

Entre as diretrizes e coberturas propostas, nenhuma apresenta revisão sistemática e/ou meta-análise que indiquem novos resultados não relacionados anteriormente. O documento brasileiro das Diretrizes Clínicas da Saúde Suplementar14 recomenda a teriparatida para o tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopausa que tenham elevado risco para fraturas vertebrais e não-vertebrais. A dose recomendada é de 20µg/dia, por via subcutânea, e o tempo de tratamento não deve exceder a dois anos. A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)9 tem documentos de 2010 a respeito do tratamento de osteoporose grave em mulheres, recomendando a teriparatida como opção às pacientes que não podem tolerar por via oral os bifosfonatos.

Em 2011, o National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)24 comparou alendronato, etidronato, risedronato, raloxifeno, ranelato de estrôncio e teriparatida para prevenção secundária de fragilidade e fraturas ósseas em mulheres na pós-menopausa. Neste, a teriparatida é recomendada como opção de tratamento para a prevenção secundária de fraturas por fragilidade osteoporótica, em mulheres pós-menopáusicas com contraindicação ou insucesso de terapêuticas primárias, que apresentem T-score de ≤ -4,0 DP ou T-score de  ≤ -3,5 DP além de duas ou mais fraturas para as mulheres com 65 anos ou mais e as que apresentem T-score ≤ -4 DP além de duas ou mais fraturas para as com idade entre 55-64 anos.

A AETNA, empresa norte americana de cuidados de saúde (2010),1 em seu boletim, recomenda injeção diária de teriparatida para mulheres pós-menopáusicas com osteoporose e que têm elevado risco de fratura, quando ambos os critérios a seguir forem atendidos: T-score inferior a -2,5 e fratura de compressão vertebral osteoporótica anterior, com falha de tratamento (perda óssea documentada persistente depois de 2 ou mais anos com uso de um bifosfonato ou de um modulador seletivo do receptor de estrogênio). A Blue Cross Blue Shield, outra empresa norte-americana,3 recomenda a teriparatida para pacientes com diagnóstico de osteoporose (T-score ≤ -2,5 e fratura pré-existente) ou pacientes com muito baixa densidade mineral óssea (T-score ≤ -3,5 SD) ou, ainda, pacientes com osteoporose ou fraturas por fragilidade que não tiveram uma resposta adequada à primeira linha terapêutica.

Com relação às avaliações econômicas, Borba e Mañas5 analisaram que a teriparatida é produto caro, mas que deve ser considerada como terapia de primeira linha em pacientes com elevado risco de fratura ou resposta terapêutica insuficiente a outros tratamentos realizados ou, ainda, para os que apresentam fratura na vigência de terapia. Liv et al20 verificaram que o uso de teriparatida é mais caro e produz um aumento menor em QALYs (quality-adjusted life year) do que o alendronato de sódio. Porém, alguns estudos mostraram ser mais custo-efetiva, como no trabalho de Borgström et al6 que analisou uma coorte de mulheres suecas na pós-menopausa, com uso de teriparatida e sem tratamento para osteoporose. Verificou-se que o custo por QALY ganho nas pacientes que utilizaram teriparatida foi estimado em 43.473 euros e parece ser opção mais vantajosa, quando comparado à falta de tratamento.

Em pesquisa realizada pelos autores deste artigo nas principais redes de farmácias da Grande São Paulo, em novembro de 2011, verificou-se que o preço do medicamento estava em torno de R$ 2.700,00 para 28 doses de 20µg. Assim, um tratamento pelo período recomendado de 2 anos poderia ser de R$ 64.800,00; em comparação com todos os outros fármacos utilizados para o tratamento da osteoporose, o tratamento com teriparatida é o mais caro.

 

Conclusão e recomendação

Em face da literatura analisada, as provas indicam eficácia superior da teriparatida, em relação ao alendronato de sódio, considerando a redução de fraturas, apenas em pacientes na pós-menopausa, com osteoporose grave e fraturas prévias. Para mulheres em diferentes graus de osteoporose, no entanto, há provas de melhores resultados da teriparatida apenas quanto à DMO, tanto em relação ao alendronato de sódio, quanto ao placebo.

Efeitos adversos, no entanto, em especial a possibilidade de osteossarcoma, restringem o tempo de uso da teriparatida. A posologia recomendada é de 20µg, por via subcutânea, com período não excedente a dois anos. Há também necessidade de conservação do produto sob refrigeração. Estas necessidades complicam a logística de dispensa farmacêutica e de adesão do paciente à terapêutica. Os custos da teriparatida são significantemente superiores aos fármacos selecionados pelo SUS para tratamento da osteoporose.

Este conjunto de aspectos justificaria a restrição do uso da teriparatida para casos de mulheres em pós-menopausa, com osteoporose documentada por baixa DMO, com fraturas vertebrais ou não vertebrais e que apresentaram insucesso terapêutico ou intolerância aos bifosfonatos ou ranelato de estrôncio. Cabe destacar que a teriparatida é contraindicada para pacientes com predisposição à malignidade esquelética (hiperparatireoidismo, doença de Paget e com elevações inexplicadas de fosfatase alcalina).

A teriparatida pode ser recomendada como opção aos bifosfonatos apenas para mulheres na pós-menopausa, com osteoporose grave, pós-fraturas osteoporóticas ou com insucesso do tratamento convencional, pelo período máximo de 2 anos.

 

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