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BIS. Boletim do Instituto de Saúde (Impresso)

versión impresa ISSN 1518-1812

BIS, Bol. Inst. Saúde (Impr.) vol.14 no.2 São Paulo mayo 2013

 

Abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao tratamento com fármacos modificadores do curso da doença

 

Abatacept for patients with rheumatoid arthritis refractory to treatment with drugs modifying the disease course

 

Tereza Setsuko TomaI; Eduardo Fonseca de AlmeidaII; Eliane de Araújo CintraIII; Andréia de Fátima NascimentoIV

ITereza Setsuko Toma (ttoma@isaude.sp.gov.br) é Médica, pesquisadora e Diretor Técnico de Saúde I do Núcleo de Análise e Projetos de Avaliação de Tecnologias de Saúde do Instituto de Saúde da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo-SP.
IIEduardo Fonseca de Almeida (edufons@gmail.com) é Administrador, graduado e mestre pela Faculdade de Economia, Administração e Contabilidade da Universidade de São Paulo – FEA/USP.
IIIEliane de Araújo Cintra (licintra1@hotmail.com) é Enfermeira, Hospital das Clínicas da Universidade de Campinas. Professora Doutora em Ciências
Médicas pela UNICAMP.
IvAndréia de Fátima Nascimento (andreiafn@yahoo.com.br) é Médica e professora do Departamento de Medicina Social da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo.


RESUMO

A artrite reumatoide (AR) é doença inflamatória sistêmica, crônica e progressiva, que acomete membrana sinovial, articulações, ossos e cartilagens. Controlar dor e rigidez, reduzir perda da função e incapacidade articular e melhorar qualidade de vida são os propósitos no manejo da AR. Anti-inflamatórios não esteroides e analgésicos são usados no alívio dos sintomas. Medicamentos denominados drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) biológicas ou não biológicas são utilizados para reduzir dano articular. As DMCD biológicas suprimem o sistema imunológico e a resposta inflamatória. Abatacepte é fármaco biológico imunomodulador seletivo da co-estimulação, inibindo linfócitos T. O objeto deste artigo é discutir provas científicas sobre efetividade e segurança do abatacepte no tratamento da AR refratária ao uso de DMCD não biológicas. Realizou-se busca de documentos nas bases PubMed, EMBASE, TRIP DATABASE, Google Acadêmico, SciELO e LILACS, de 2009 a 2012. De 360 estudos identificados, 19 foram selecionados. Conclui-se que abatacepte é indicado para pacientes com AR grave que não respondem a pelo menos dois esquemas com DMCD não biológicas, sendo opção quando não há resposta a tratamento com biológicos anticitocinas do grupo dos anti-TNF.

Palavras-chave: Abatacepte, Drogas Biológicas, Artrite Reumatoide


ABSTRACT 

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic inflammatory, chronic and progressive disease which affects the synovial membrane, joints, bones and cartilage. The goals of management of RA are control pain and stiffness, reduce loss of function and joint failure, improve quality of life. Anti-inflammatory drugs and analgesics are used for relief of symptoms. Medicines called disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) biological or nonbiological are used to reduce joint damage. The biological DMARD suppress the immune system and inflammatory response. Abatacept is a selective immunomodulating biological drug which inhibits T lymphocytes. The aim of this article is to discuss scientific evidence on effectiveness and safety of abatacept in the treatment of RA refractory to the use of biological and DMARD. Documents were searched on the literature databases PubMed, EMBASE, TRIP DATABASE, Google Scholar, SciELO and LILACS, from 2009 to 2012. It has identified 360 studies and 19 of them selected. Abatacept is recommended for patients with severe RA who do not respond to at least two regimens with no biological drugs.  It is an option for the refractory cases of treatment with anti-cytokine biological anti-TNF.

Keywords: Abatacept, Biological Drugs, Rheumatoid Arthritis


 

Introdução

A artrite reumatoide (AR) é doença inflamatória sistêmica, crônica e progressiva que acomete a membrana sinovial das articulações, podendo levar à destruição de cartilagens e ossos. As características mais comuns são o acometimento de várias articulações, artrite em mãos e punhos, artrite simétrica e cumulativa e rigidez matinal. Este quadro pode ser precedido ou acompanhado de sintomas gerais como fadiga, febre e perda de peso. A gravidade da doença, seu curso clínico e as respostas individuais ao tratamento tem grande variedade. A progressão da doença pode ser inexorável ou caracterizada por remissões parcial ou total a intervalos que não podem ser previstos quanto ao tempo e duração. Embora as manifestações articulares sejam as que melhor caracterizam a AR, podem ocorrer manifestações em outros órgãos, incluindo quadros cutâneos, oculares, pleuropulmonares, cardíacos, hematológicos, neurológicos e osteometabólicos.4,10

As características clínicas e demográficas da AR diferem de acordo com a população acometida. Estima-se que a AR atinja de 0,5% a 1,0% da população mundial, sendo três vezes mais frequente em mulheres do que homens e com picos de aparecimento entre as idades de 40 anos e 70 anos.4 Há poucos estudos sobre AR na população brasileira. Estudo multicêntrico realizado em 1993, nas macrorregiões do país, indicou prevalência de artrite reumatoide do adulto entre 0,2% e 1,0%, o que corresponderia, à época,  até 1.300.000 pessoas acometidas pela doença.5,10

A causa específica da AR ainda não foi identificada. A influência genética é estimada entre 50% e 60%. Agentes infectantes são suspeitos de causá-la, mas não foi mostrada relação consistente com um deles.  Hormônios sexuais têm sido cogitados por causa de maior prevalência de AR em mulheres e tendência da doença melhorar na gravidez. Uma ligação causal com fatores de modo de vida tais como ocupação, dieta, ou tabagismo também não foi comprovada.4

A artrite reumatoide é diagnosticada por identificação de anormalidades clínicas, de laboratório e radiográficas. Nenhum teste isoladamente confirma o diagnóstico. Diversas doenças podem cursar com quadro de artrite, sendo necessário fazer diagnóstico de diferença com a AR. As manifestações articulares podem reverter na fase inicial, por isso o diagnóstico precoce é desejável. No entanto, o diagnóstico nesta fase pode ser difícil, uma vez que as alterações sorológicas e radiográficas costumam não ocorrer. Entre os exames de análises clínicas utilizados incluem-se medidas da velocidade de hemossedimentação, proteína C reativa, fator reumatoide, anticorpos antiproteínas e peptídeos citrulinados, anticorpos antipeptídeos e citrulinados cíclicos, além de marcadores genéticos.  Entre os métodos de imagem, a radiografia convencional é a mais utilizada na avaliação do dano das articulações acometidas pela doença. A ultrassonografia musculoesquelética e a ressonância magnética de imagem são apontadas como instrumentos mais sensivos para a identificação precoce e monitoria da atividade inflamatória e de sinais de destruição articular.4,10

A principal meta no manejo da AR inicial é conseguir sua remissão. Muitos pacientes na fase inicial da doença podem alcançá-la e o tratamento então é suspenso em uma proporção deles sem recidiva. No entanto, 57% dos pacientes com AR inicial não têm remissão, cerca de um terço não respondem adequadamente ao tratamento e de 31% a 54% deles apresentam lesões articulares progressivas. Controlar os sintomas de dor e rigidez nas articulações, reduzir a perda da função, melhorar a qualidade de vida e diminuir o risco de incapacidade associada às lesões articulares são as principais metas no manejo da AR em todas as fases. Estas metas não são cumpridas apenas com a terapia farmacológica; os pacientes muitas vezes necessitam de aconselhamento e apoio de uma equipe multidisciplinar.4

Anti-inflamatórios não esteroides e analgésicos são comumente usados para alívio dos sintomas da AR. Estes fármacos não modificam o processo da doença e recomenda-se diminuir o uso por causa de sua toxicidade em potência. Os corticosteroides são amplamente utilizados para o controle de curto prazo, enquanto se esperam os efeitos de drogas modificadoras do curso da doença (DMCD).4

Um conjunto de medicamentos é agrupado sob a denominação DMCD. São medicamentos com potência para reduzir ou prevenir dano articular, podendo ser divididos em DMCD biológicas e não biológicas.

As DMCD não biológicas, tais como o metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina e sulfassalazina mostraram reduzir a atividade da doença, retardar sua progressão e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Estes fármacos são recomendados para todo paciente com definição diagnóstica de artrite reumatoide. No entanto, uma proporção significante de pacientes com AR é incapaz de tolerar esses princípios ativos por longos períodos de tempo ou experimentam apenas benefícios parciais. A relação benefício-toxicidade faz com que o metotrexato seja o fármaco de escolha para o tratamento inicial na maioria dos pacientes com AR. Não havendo resposta clínica com doses máximas toleradas de metotrexato ou, quando há efeitos adversos, recomenda-se a troca ou, preferentemente, o uso de combinações de DMCD.2,7

As DMCD biológicas foram desenvolvidas nos últimos dez anos. Este grupo de fármacos suprime o sistema imune, reduzindo o quadro inflamatório. Apesar de a supressão do sistema imune tornar um pouco mais difícil o combate a infecções, também ajuda a controlar um sistema hiperativo. Esses fármacos imitam substâncias que ocorrem no sistema imune durante reação inflamatória e são capazes de atuar especificamente em partes desse sistema, reduzindo a inflamação e, como consequência, os sintomas da artrite reumatoide.6

O abatacepte é novo fármaco biológico da empresa Bristol-Myers Squibb, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), dos EUA, em dezembro de 2005, sob o nome comercial de Orencia, para uso em pacientes adultos com artrite reumatoide moderada a grave que não responderam adequadamente à DMCD oral (como o metotrexato) ou aos antagonistas do TNF-alfaI.  Abatacepte é uma proteína de fusão, um modulador seletivo da coestimulação, que inibe a ativação de linfócitos T, processo que ocorre no início da reação inflamatória. Desta forma, impede a cadeia de eventos que leva à inflamação das articulações, prevenindo a dor e o dano articular. Ele é administrado por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos e, subsequente a primeira dose, são aplicadas doses adicionais em duas e quatro semanas e depois a cada quatro semanas.4 No Brasil, o produto foi registrado pela ANVISA apenas em 2010II.

O uso de produtos biológicos é limitado pelo alto custo, forma de administração e incerteza sobre eventos adversos. Verificou-se que em curto prazo (ensaios clínicos com duração mediana de seis meses) a utilização global de produtos biológicos esteve relacionada com risco significantemente maior de eventos adversos, interrupção do tratamento por eventos adversos e reativação de tuberculose.14

Os ensaios clínicos para avaliar a eficácia de tratamentos para AR costumam utilizar como parâmetros de avaliação da resposta terapêutica os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology - ACR), o Escore de Atividade da Doença (Disease Activity Score - DAS), o Questionário de Avaliação da Saúde (Health Assessment Questionnaire - HAQ) e avaliações radiográficas, entre outros. O ACR tem como fundamento a melhoria na contagem do número de articulações dolorosas e inchadas (examinando-se articulações definidas) e pelo menos três outros itens: avaliação de um observador sobre a atividade geral da doença; avaliação do paciente sobre a atividade da doença em geral; avaliação específica do paciente sobre a dor; uma pontuação de deficiência física e melhoria nos exames de sangue na fase aguda.  As respostas são definidas como ACR20, ACR50 ou ACR70, e os números se referem ao percentual de melhoria dessas mensurações clínicas. Esses parâmetros são bons para a classificação de pacientes com AR estabelecida, porém não funcionam adequadamente para identificar casos iniciais da doença. Por isso, em 2010, o Colégio Americano de Reumatologia e a Liga Europeia contra o Reumatismo (European League Against Rheumatism – EULAR) propuseram novos critérios que podem ser aplicados a qualquer tipo de paciente (ACR/EULAR).

A escala DAS mede a atividade da doença e calcula-se usando fórmula que inclui a contagem de articulações dolorosas e inchadas, avaliação pelo paciente de sua saúde geral (em uma escala de 0 a 100) e avaliação da fase aguda em exames de sangue (como o PCR). O HAQ é uma família de questionários utilizados para avaliar a capacidade funcional do paciente. A versão mais usada é o HAQ modificado (MHAQ), composto por oito itens como a capacidade de se vestir, deitar e levantar da cama, segurar um copo, caminhar ao ar livre e se lavar. Os resultados radiográficos são aceitos por muitos como o desfecho mais importante na AR. No entanto, a variedade de inflamação das articulações tem repercussão maior e rápida percepção sobre a deficiência nas funções em comparação com o efeito lento e cumulativo de danos registrados por radiografia.4

 

Objeto

O objeto deste artigo é discutir as provas científicas sobre efetividade e segurança do abatacepte no tratamento da artrite reumatoide refratária ao uso de drogas modificadoras do curso da doença.

Método

Realizou-se um parecer técnico-científico (PTC) sobre o abatacepte para atender a demanda da SES-SP,1 O PTC foi elaborado durante o Curso de ATS do Projeto de Desenvolvimento Institucional do Sistema de Saúde (PROAD) do Departamento de Ciência e Tecnologia em parceria com o Hospital Alemão Oswaldo Cruz e o Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria da Argentina, utilizando como base as diretrizes metodológicas do Ministério da Saúde.8 Inicialmente, realizou-se pesquisa exploratória para levantamento de revisões sistemáticas. A data de busca (e não de edição) dessas revisões serviu como ponto de partida. Verificou-se que as principais revisões sistemáticas foram divulgadas entre 2010 e 2011, mas suas buscas e seleções de ensaios clínicos foram efetivadas em 2009. Por isso, foram levantados documentos de ATS, revisões sistemáticas, protocolos, políticas de cobertura e consensos editados até 15 de novembro de 2011 e ensaios clínicos randomizados a partir de agosto 2009.

A busca encontrou a seguinte quantidade, segundo fontes: 110 documentos PubMedIII , 59 EMBASEIV , 59 TRIP DATABASEV , 38 Google AcadêmicoVI , 90 SciELOVII  e quatro LILACSVIII . Os critérios para inclusão foram: revisões sistemáticas, relatórios de avaliações de tecnologias de saúde, ensaios clínicos randomizados, protocolos e diretrizes nos idiomas inglês, português ou espanhol, tendo como população os pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD e como desfechos a remissão ou melhora do quadro, melhora na qualidade de vida e ocorrência de eventos adversos. Os critérios de exclusão foram: artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD não biológicas. Subsequente a esse processo foram selecionados 19 dos 360 estudos identificados para análise, sendo um amplo estudo de ATS, cinco revisões sistemáticas, três extensões de ensaios clínicos randomizados controlados, uma revisão sistemática sobre avaliação econômica, seis protocolos ou políticas de cobertura e três consensos de associações médicas, os quais foram utilizados para a elaboração do PTC.1

 

Resultados

Em julho de 2012, a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC) elaborou recomendação sobre todos os medicamentos biológicos para tratamento de AR registrados no país, em resposta às demandas para incorporação deles no SUS.9 

Neste artigo foram considerados os resultados de amplo estudo de ATS,4 as cinco revisões sistemáticas3,6,11,12,13 utilizados no PTC1 e acrescentados os dados do documento da CONITEC.9

A ATS do National Institute for Health Research do Reino Unido4 fez revisão sistemática de estudos primários com as bases de dados de Biblioteca Cochrane, MEDLINE e EMBASE até julho de 2009. Trinta e cinco estudos foram incluídos: cinco ensaios clínicos randomizados controlados, um estudo comparado, um estudo controlado e 28 estudos sem controle. Um ensaio clínico randomizado demonstrou a eficácia do abatacepte. Aos seis meses, de modo significante, mais pacientes tratados com abatacepte alcançaram os critérios ACR20, ACR50 e ACR70 em comparação com aqueles tratados com placebo. Diferenças significantes entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudança na média em relação ao valor inicial no escore DAS28 e mudança na média do valor inicial do HAQ.

A revisão de revisões sistemáticas Cochrane realizada por Singh et al13 incluiu todas as revisões sistemáticas completas e revistas da Biblioteca Cochrane sobre DMCD biológicas para artrite reumatoide, avaliadas até 30 de maio de 2009. De 54 estudos identificados, foram selecionados seis revisões Cochrane. Com relação ao abatacepte, havia sete estudos nessas revisões. Os resultados em termos de odds ratio (OR) de ACR70 para cada DMCD biológica foram as seguintes: abatacepte 4,00 (IC 95% 2,21-7,21); adalimumabe 3,98 (IC 95% 2,48-6,40); anacinra 1,63 (IC 95% 0,72-3,65); etanercepte 4,05 (IC 95% 2,07-7,93); infliximabe 3,23 (IC 95% 1,42-7,37); e rituximabe 5,30 (IC 95% 2,35-11,92). Os resultados em termos de NNTBIX  foram de cinco pacientes necessários para obter benefício de um caso para o abatacepte, quatro para adalimumabe, três para etanercepte, cinco para infliximabe e quatro para rituximabe.

A revisão sistemática de Kristensen et al3 foi feita a partir de busca de dados no MEDLINE, EMBASE, Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Clínicos Controlados até 1 de novembro de 2009. A busca inicial identificou 114 artigos em potência relevantes, mas apenas um estudo tinha critérios de inclusão quanto ao abatacepte. Em geral, todos os cinco fármacos mostraram eficácia clínica símile e estatisticamente significante quando comparados a placebo. Em termos de NNTB, os resultados foram: quatro pacientes necessários para abatacepte, quatro para certolizumabe, cinco para golimumabe-50, seis para golimumabe-100, cinco para rituximabe-0.5, cinco para rituximabe-1.0, cinco para tocilizumabe-4 e quatro para tocilizumabe-8.

A revisão sistemática realizada por Maxwell e Singh6 trabalhou com dados do Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL, The Cochrane Library 2007, Issue 1), MEDLINE (desde 1966), EMBASE (desde 1980), ACP Journal Club (desde 2000), e Previews Biosis (desde 1990), no período de março de 2007 a dezembro de 2008. Sete ensaios clínicos com 2.908 pacientes foram incluídos. Comparado a placebo, os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 2,2 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR50 em um ano: risco relativo (RR) de 2,21 (IC 95% 1,73 a 2,82) com uma diferença de risco absoluto de 21% (IC 95% 16-27). O NNTB para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC 95% 4-7).

A revisão sistemática com meta-análise de Salliot et al12 incluiu estudos divulgados até outubro de 2009, segundo as bases de dados MEDLINE, Cochrane Central e EMBASE. A pesquisa incluiu também busca de resumos de recentes reuniões científicas (ACR e EULAR de 2007 a 2009), além de contato com a indústria farmacêutica quando necessário. No total foram incluídos na análise 17 estudos editados e um resumo. Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato, a comparação indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF são mais eficazes com relação a atingir os critérios ACR50 (OR 1,81; IC 95% 1,23-2,65).

A revisão sistemática de Nam et al11 incluiu dados do MEDLINE, EMBASE e Cochrane para vários agentes biológicos, de 1962 a fevereiro de 2009, além de resumos de conferências do Colégio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008. De 11.458 artigos, 87 deles e 40 resumos preencheram os critérios de inclusão. Os resultados para alcançar o ACR20 aos seis meses de tratamento indicaram que o abatacepte mais metotrexato é mais eficaz que apenas metotrexato, apresentando um RR de 1,68 (IC 95% 1,47-1,90), no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato. Resultados semelhantes foram apresentados por outros fármacos biológicos, com exceção de anacinra que mostrou ser a menos eficaz entre biológicos. O abatacepte também apresentou maior eficácia que o placebo em pacientes com resposta incompleta aos TNF, com um RR de 2,56 (IC 95% 1,77-3,69).

O documento de recomendação da CONITEC9 avaliou os oito produtos biológicos registrados no país para tratamento da AR. Infliximabe, adalimumabe e etanercepte já estavam disponíveis no SUS. Como não há ensaios clínicos divulgados que comparem diretamente todos os oito fármaco biológicos, realizou-se busca nas bases MEDLINE (via PubMed), The Cochrane Library (via Bireme), EMBASE e Biblioteca Virtual em Saúde, com a intenção de encontrar revisões sistemáticas de estudos de comparação indireta entre eles. Desta forma, três estudos foram incluídos, dois a respeito da eficácia e um sobre segurança. A Comissão recomendou a incorporação de golimumabe, certolizumabe pegol, rituximabe, abatacepte e tocilizumabe, bem como a manutenção de infliximabe, adalimumabe e etanercepte, uma vez que as provas disponíveis mostram que possuem eficácia semelhante para o tratamento da AR, com diferenças em seus perfis de segurança.

 

Conclusão

Considerando a decisão para incorporação do abatacepte na linha de tratamento da artrite reumatoide no SUS, cite-se as seguintes recomendações do documento da CONITEC com relação aos novos fármacos biológicos:9

•      Estes fármacos são indicados para os pacientes com AR moderada a grave, que não respondem a pelo menos dois esquemas com DMCD sintéticas.

•      Eles são administrados por via intravenosa ou subcutânea e não podem ser combinados entre si sob nenhuma hipótese. O fármaco biológico deve ser prescrito sempre com uma DMCD não biológica, preferentemente o metotrexato.

•      Recomenda-se pela experiência mundial que se inicie o tratamento pelos fármacos biológicos anticitocinas do grupo dos anti-TNF (certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte ou adalimumabe). A escolha entre eles no momento da prescrição deve ser feita considerando seus diferentes perfis de toxicidade, possíveis eventos adversos e menor custo de tratamento por paciente.

•      Na falha terapêutica ou contraindicação dos anti-TNF, recomenda-se a utilização de rituximabe, tocilizumabe ou abatacepte, levando em conta a segurança e o menor custo de tratamento.

 

Referências

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I Acesso em 15/12/2011. Disponível em http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/

II Acesso em 15/12/2011. Disponível em http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/banco_med.htm

III BUSCA GERAL: ((“arthritis, rheumatoid”[MeSH Terms] OR (“arthritis”[All Fields] AND “rheumatoid”[All Fields]) OR “rheumatoid arthritis”[All
Fields] OR (“rheumatoid”[All Fields] AND “arthritis”[All Fields])) AND (“abatacept”[Supplementary Concept] OR “abatacept”[All Fields])) AND
(“humans”[MeSH Terms] AND “2008/11/20”[PDat] : “2011/11/19”[PDat]);BUSCA ESPECIALIZADA:Therapy/Broad[filter] AND ((*arthritis,rheumatoid”[MeSH Terms] OR (“arthritis”[All Fields] AND “rheumatoid”[All Fields]) OR “rheumatoid arthritis”[All Fields] OR (“rheumatoid”[All Fields] AND “arthritis”[All Fields])) AND (“abatacept”[Supplementary Concept] OR“abatacept”[All Fields])) AND (“2008/11/20”[PDat] : “2011/11/19”[PDat])

IV ‘abatacept’/exp/mj AND rheumatoid AND ‘arthritis’/exp/mj AND [humans]/ lim AND [embase]/lim AND [2010-2012]/py AND ‘rheumatoid arthritis’/de AND (‘Article’/it OR ‘Article in Press’/it OR ‘Review’/it)

V (abatacept rheumatoid arthritis) (not title:juvenile) from:2010

VI Tudo no Título: Abatacept"rheumatoid arthritis" definido na busca avançada: “publicado a partir de 2010”)

VII rheumatoid arthritis

VIII abatacept AND rheumatoid AND arthritis